Un médicament contre le cancer tue sélectivement les cellules tumorales dans une étude préclinique

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Dans une étude préclinique, les chercheurs de City of Hope ont montré comment un nouveau médicament anticancéreux était capable de tuer les cellules de toutes les tumeurs solides testées sans affecter les cellules saines. Le médicament, qui cible une protéine auparavant considérée comme « non médicamenteuse », est actuellement testé sur un petit nombre de patients dans le cadre d’un essai clinique de phase 1.

La recherche est publiée dans Cell Chemical Biology.

Le professeur Linda Malkas, chercheuse au département de diagnostic moléculaire et de thérapeutique expérimentale de City of Hope, a travaillé au développement du médicament anticancéreux AOH1996 au cours des deux dernières décennies. Nommé d'après Anna Olivia Healey, une jeune fille née en 1996 malheureusement décédée à seulement 9 ans d'un neuroblastome, AOH1996 cible une variante cancérigène d'une protéine appelée antigène nucléaire de cellules en prolifération (PCNA).

Le PCNA est impliqué dans la synthèse et la réparation de l’ADN, mais une forme de PCNA associée au cancer peut stimuler la croissance des cellules cancéreuses, ce qui en fait une cible attrayante pour les thérapies anticancéreuses.

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« PCNA est comme un terminal majeur de compagnies aériennes contenant plusieurs portes d’embarquement. Les données suggèrent que le PCNA est modifié de manière unique dans les cellules cancéreuses, ce qui nous a permis de concevoir un médicament ciblant uniquement la forme de PCNA dans les cellules cancéreuses. Notre pilule anticancéreuse est comme une tempête de neige qui ferme un hub aérien clé, interrompant tous les vols entrants et sortants uniquement dans les avions transportant des cellules cancéreuses », a déclaré Malkas, auteur principal de la nouvelle étude, qui a caractérisé l'action moléculaire de l'AOH1996.

Les chercheurs ont testé AOH1996 sur plus de 70 lignées de cellules cancéreuses et plusieurs cellules témoins normales, découvrant qu'il tue sélectivement les cellules cancéreuses en perturbant leur cycle cellulaire reproductif normal. L'AOH1996 s'est avéré efficace sur les cellules cultivées en laboratoire dérivées de plusieurs types de cancer différents, notamment les cancers du sein, de la prostate, du cerveau, des ovaires et du poumon.

Les résultats ont révélé qu'AOH1996 cible les conflits transcription-réplication, qui se produisent lorsque les mécanismes responsables de l'expression des gènes (qui produisent des protéines) et de la duplication du génome (une partie du cycle cellulaire nécessaire à la division cellulaire) entrent en collision.

Le médicament a empêché les cellules dont l’ADN est endommagé de se diviser et de faire des copies de l’ADN défectueux, entraînant ainsi la mort cellulaire (apoptose) des cellules cancéreuses, mais n’interrompant pas le cycle de reproduction des cellules souches saines.

"Personne n'a jamais ciblé le PCNA comme traitement parce qu'il était considéré comme" inmédicamentable ", mais City of Hope a clairement pu développer un médicament expérimental pour une cible protéique complexe", a déclaré le Dr Long Gu, auteur principal de l'étude et professeur agrégé à City of Hope. « Nous avons découvert que le PCNA est l’une des causes potentielles de l’augmentation des erreurs de réplication des acides nucléiques dans les cellules cancéreuses. Maintenant que nous connaissons le problème et que nous pouvons l’inhiber, nous allons creuser plus profondément pour comprendre le processus permettant de développer des médicaments anticancéreux plus personnalisés et plus ciblés.

D'autres expériences menées par l'équipe ont également montré que le médicament expérimental augmentait la sensibilité des cellules cancéreuses cultivées en laboratoire au cisplatine, un médicament de chimiothérapie largement utilisé. Des agents chimiques comme le cisplatine endommagent l'ADN ou les chromosomes, ce qui laisse entendre que l'AOH1996 pourrait s'avérer utile en combinaison avec d'autres thérapies ainsi que pour le développement de nouveaux produits chimiothérapeutiques.

Des expériences sur des souris portant des tumeurs implantées (xénogreffes) dérivées d'un neuroblastome, d'un cancer du sein ou de cellules de cancer du poumon à petites cellules ont également montré qu'un traitement quotidien par AOH1996 réduisait considérablement la charge tumorale par rapport aux témoins. De plus, la combinaison de l'AOH1996 avec un autre médicament anticancéreux largement utilisé, l'irinotécan, a augmenté de manière significative la survie des souris porteuses de xénogreffe par rapport aux souris traitées avec l'un ou l'autre médicament seul.