Une étude renforce le BRAF

par Charles Bankhead, rédacteur en chef, MedPage Today 29 août 2023

L'inhibition combinée de BRAF-MEK pour le mélanome avancé avec mutation de BRAF a conduit à une survie sans progression (SSP) significativement meilleure par rapport à l'inhibition de BRAF en monothérapie, selon un essai randomisé.

Les patients ayant reçu de l'encorafenib (Braftovi) plus du binimetinib (Mektovi) avaient une SSP médiane de 12,9 mois, contre 9,2 et 7,4 mois pour deux cohortes traitées par l'encorafenib seul. Ce résultat s'ajoute aux résultats précédemment rapportés qui démontraient la supériorité de l'association par rapport au vémurafénib en monothérapie (Zelboraf) et un avantage numérique par rapport à l'encorafenib en monothérapie.

L'association était mieux tolérée et associée à une intensité de dose relative plus élevée que l'encorafenib seul, ont rapporté Paolo A. Ascierto, MD, de l'Istituto Nazionale dei Tumori à Naples, en Italie, et co-auteurs du Journal of Clinical Oncology.

"Avec les résultats de la première partie, ces données confirment et étendent les preuves de la contribution du binimetinib pour le traitement du mélanome avancé et non résécable avec mutation BRAF", ont conclu les auteurs. "Ces résultats suggèrent que la maximisation de l'inhibition de BRAF dans [l'association approuvée à dose plus élevée] devrait être utilisée sur la base des preuves disponibles de COLUMBUS."

Des données cohérentes provenant de quatre essais randomisés de phase III impliquant trois combinaisons différentes d'anti-BRAF-MEK ont établi le « dogme central de l'optimisation du traitement ciblé par BRAF » pour le mélanome avancé avec l'ajout d'un inhibiteur de MEK, a noté Ryan J. Sullivan, MD, du Massachusetts General Hospital Cancer Center à Boston, dans un éditorial d'accompagnement.

"Cependant, des données passées et émergentes soutiennent l'utilisation de l'immunothérapie de première ligne au lieu d'une thérapie ciblée par BRAF, et donc un certain nombre d'efforts sont actuellement en cours pour optimiser la thérapie ciblée par BRAF chez les patients atteints de mélanome avancé", a-t-il écrit.

"La deuxième partie de l'étude COLUMBUS a renforcé le fait que l'inhibition de la MEK est essentielle à l'efficacité et à la sécurité de l'inhibition de BRAF chez les patients atteints d'un mélanome avancé mutant BRAFV600", a-t-il ajouté. « Les prochaines questions auxquelles il faudra répondre : Quand faut-il utiliser une thérapie ciblée sur BRAF ? Quel effet la thérapie adjuvante joue-t-elle sur le moment optimal d'utilisation de la thérapie ciblée sur BRAF ? Les schémas thérapeutiques triples ou quadruplés peuvent-ils améliorer l'efficacité de l'inhibition combinée de BRAF/MEK sans toxicité prohibitive ? -- sont nombreux et plus difficiles. »

Ascierto et ses co-auteurs ont rapporté les résultats d'une étude demandée par la FDA pour confirmer les contributions spécifiques du binimetinib à l'efficacité de l'association par rapport à l'encorafenib en monothérapie, l'inhibiteur de la MEK dans la partie 2 étant administré à la même dose dans les deux bras (300 mg une fois par jour). ). Les patients affectés à l'association ont reçu de l'encorafenib plus du binimetinib (45 mg deux fois par jour ; COMBO300).

Dans la première partie de l'essai - où les patients avaient reçu 450 mg d'encorafenib une fois par jour plus 45 mg de binimetinib deux fois par jour (COMBO450) ou une dose quotidienne de 300 mg d'encorafenib - la différence de SSP entre l'association et l'encorafenib en monothérapie. n’a pas atteint la signification statistique (P = 0,051).

La partie 2 a été initiée par un amendement au protocole alors que la partie 1 était en cours. Les patients atteints d'un mélanome avancé et non résécable, non traité auparavant, ont été randomisés selon un rapport 3:1 pour recevoir COMBO300 ou 300 mg d'encorafenib. Le critère d'évaluation principal de COLUMBUS était la SSP pour COMBO450 versus vémurafénib. Un critère d'évaluation secondaire clé était la SSP pour la comparaison de COMBO300 par rapport à tous les patients ayant reçu de l'encorafenib seul au cours des parties 1 et 2 de l'essai.

L'analyse des données a porté sur 258 patients randomisés pour recevoir COMBO300, 194 patients randomisés pour recevoir l'encorafenib en monothérapie dans la partie 1 et 86 dans la partie 2. Le suivi médian était de 54,4 mois pour COMBO300, de 43,5 mois pour les parties 1 et 2 d'encorafenib et de 57,1 mois pour encorafenib pendant la partie 2.

Les résultats ont montré une SSP médiane de 12,9 mois pour COMBO300 contre 9,2 mois pour les parties 1 et 2 de l'encorafenib. La différence représentait une réduction de 26 % du risque relatif de progression de la maladie ou de décès (P = 0,003). Une analyse distincte du bras encorafenib dans la partie 2 a produit une SSP médiane de 7,4 mois.