St. Jude montre que les protéines de résistance au cancer peuvent avoir leur part du gâteau et le manger aussi

Les scientifiques de l'hôpital de recherche pour enfants St. Jude découvrent les mécanismes à l'origine d'un des principaux responsables de la résistance à la chimiothérapie.

Memphis, Tennessee, 18 août 2023

Auteur correspondant John Schuetz, PhD du Département de pharmacie et des sciences pharmaceutiques de St. Jude.

La plupart des nouveaux cas de cancer sont traités par chimiothérapie, mais les humains expriment naturellement des protéines qui éliminent sans discernement les médicaments de chimiothérapie de nombreuses cellules, y compris les cellules tumorales, ce qui réduit l'efficacité du traitement. Une nouvelle recherche menée par St. Jude, en collaboration avec des collaborateurs australiens et anglais, explique comment l'une de ces protéines de nettoyage cellulaire, ABCG2, élimine de nombreux types de produits chimiothérapeutiques d'une cellule et comment l'empêcher, ce qui pourrait améliorer les futures thérapies anticancéreuses. Les résultats ont été publiés aujourd'hui dans Nature Communications.

La chimiothérapie implique une cure d'un ou plusieurs médicaments qui se présentent généralement sous la forme de petites molécules. Cependant, notre corps utilise une famille de protéines appelées cassettes de liaison à l'ATP (ABC) pour fonctionner comme des nettoyeurs cellulaires, responsables de la collecte et du transport des produits chimiques en excès de la cellule. Bien que leur cause soit noble, ils posent souvent un problème important en chimiothérapie : les ABC, en particulier la protéine ABCG2, font un trop bon travail de nettoyage de la cellule et d'élimination des médicaments administrés, souvent avant qu'ils ne puissent affecter la tumeur.

« ABCG2 joue un rôle dans l'élimination des toxines et dans la protection des cellules souches saines contre la chimiothérapie et les agents chimiothérapeutiques toxiques », a déclaré John Schuetz, Ph.D., Département de pharmacie et des sciences pharmaceutiques de St. Jude. "Nous avons montré il y a quelques années que les niveaux d'ABCG2 étaient assez élevés dans certains sous-types de médulloblastome, ce qui avait un impact sur la quantité de médicament pouvant pénétrer pour tuer les cellules cancéreuses", a déclaré Schuetz. "Dans cette étude, nous avons découvert pourquoi la protéine est capable d'éliminer un si large spectre de médicaments chimiothérapeutiques, ce qui peut désormais éclairer les efforts visant à améliorer les stratégies anticancéreuses."

Le problème est que ABCG2 excelle dans son travail. Cela peut être désastreux pour les efforts thérapeutiques. Quelle que soit la manière dont un médicament est conçu, ABCG2 dispose des outils nécessaires pour l’éliminer de la cellule. Par conséquent, Schuetz et ses collègues adoptent une approche interrogative pour comprendre comment ABCG2 élimine les chimiothérapies des cellules en sondant le site de liaison au substrat, à la recherche de ses outils.

"Nous étions complètement perplexes face à la promiscuité d'ABCG2 jusqu'à ce que nous effectuions ces études", a déclaré Schuetz. "Nous avons constaté que contrairement à certains membres de sa famille génétique, qui possèdent une poche de liaison très hydrophobe, la poche ABCG2 est parsemée de résidus hydrophiles et hydrophobes."

Les ABC sont généralement responsables de l’élimination des molécules hydrophobes (qui détestent l’eau), telles que les lipides. D'autres transporteurs s'occupent des molécules hydrophiles (qui aiment l'eau). ABCG2 est unique car il participe à l’élimination des deux, ce qui le rend capable d’éliminer de nombreux types de médicaments anticancéreux des cellules et de limiter l’efficacité thérapeutique. En effet, il dispose de plus d’outils de suppression que les membres de sa famille.

Les chercheurs ont cherché à trouver les résidus exacts donnant à ABCG2 la capacité de se lier et d’éliminer les molécules hydrophiles. Deux acides aminés se distinguent dans le site de liaison au substrat de ABCG2 : une thréonine et une asparagine. La particularité de ces acides aminés est qu’ils sont polaires et donc hydrophiles. Pour vérifier si ces deux résidus étaient effectivement responsables de la promiscuité de ABCG2, les chercheurs ont transformé un par un chaque acide aminé du site de liaison du substrat en une alanine sans particularité et ont observé comment chaque mutation affectait le transport de petites molécules dans les cellules.

Les chercheurs s'attendaient à constater une diminution progressive de la capacité d'ABCG2 à éliminer toutes ses molécules cibles de la cellule. Au lieu de cela, ils ont découvert que même si la plupart des mutations entraînaient une diminution modérée de la capacité à lier les substrats et à les transporter à travers la membrane, les éliminant ainsi de la cellule, certaines capacités étaient en réalité augmentées. Pour les molécules hydrophobes, l’ABCG2 avec une alanine au lieu d’une asparagine était deux fois plus efficace pour transporter ces composés. Entre-temps, sa capacité à transporter des composés hydrophiles a été presque entièrement supprimée.