Les bactéries exposées aux médicaments antiviraux développent un croisement d'antibiotiques

Biologie des communications volume 6, Numéro d'article : 837 (2023) Citer cet article

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Les médicaments antiviraux sont utilisés dans le monde entier comme traitement et prophylaxie des infections virales aiguës et à long terme. Même s’il a également été démontré que les antiviraux ont des effets non ciblés sur la croissance bactérienne, leur contribution potentielle à la résistance aux antimicrobiens reste inconnue. Ici, nous avons exploré la capacité de différentes classes de médicaments antiviraux à induire une résistance aux antimicrobiens. Nos résultats établissent la capacité jusqu'alors méconnue des antiviraux à modifier largement les profils phénotypiques de résistance aux antimicrobiens des bactéries Gram-négatives et Gram-positives Escherichia coli et Bacillus cereus. Les bactéries exposées à des antiviraux, notamment la zidovudine, le dolutégravir et le raltégravir, ont développé une résistance croisée aux antibiotiques couramment utilisés, notamment le triméthoprime, la tétracycline, la clarithromycine, l'érythromycine et l'amoxicilline. Le séquençage du génome entier d'isolats d'E. coli résistants aux antiviraux a révélé de nombreuses mutations uniques d'une seule paire de bases, ainsi que des insertions et des délétions de plusieurs paires de bases, dans des gènes ayant un rôle connu et suspecté dans la résistance aux antimicrobiens, notamment ceux codant pour les pompes d'efflux multidrogues et le transport des glucides. et le métabolisme cellulaire. Les changements phénotypiques observés, associés aux résultats génotypiques, indiquent que les bactéries exposées à des médicaments antiviraux dotés de propriétés antibactériennes in vitro peuvent développer de multiples mutations de résistance conférant une résistance croisée aux antibiotiques. Nos résultats soulignent la contribution potentielle de l’utilisation à grande échelle de médicaments antiviraux au développement et à la propagation de la résistance aux antimicrobiens chez l’homme et dans l’environnement.

Les médicaments antiviraux sont utilisés dans le monde entier pour traiter des maladies virales qui affectent des millions de vies humaines. Les antiviraux atténuent l'infection virale en inhibant la capacité d'un virus à se répliquer, souvent en ciblant les protéines ou les enzymes utilisées par un virus pour infecter, se multiplier ou libérer de nouvelles particules virales à partir d'un hôte1. Quatre-vingt-dix antiviraux sont actuellement (en 2017) approuvés par la Food and Drug Administration aux États-Unis, y compris des antiviraux à composé unique et combinés contre le virus de la grippe, les hépatites B et C, les virus de l'herpès simplex 1 et 2 et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). )2. Dans le monde, on estime que 38 millions de personnes sont infectées par le VIH3. Trois cent vingt-cinq millions de personnes vivent avec l'hépatite B et/ou C4, et plus de 3,7 milliards de cas de virus de l'herpès simplex de type 1 existent chez des individus de moins de 50 ans seulement5. On estime que trois à cinq millions de cas graves d’infection par le virus de la grippe surviennent chaque année dans le monde6. À mesure que le nombre de cas de maladies virales augmente chaque année, l’utilisation de médicaments antiviraux devrait également augmenter7. Certaines infections virales telles que la grippe saisonnière peuvent être traitées uniquement par un traitement antiviral à court terme ; d'autres, comme le VIH/SIDA, peuvent nécessiter un traitement antiviral à long terme, voire à vie. En outre, la pandémie actuelle du SRAS-CoV-2 s’ajoute à la liste des maladies virales mondiales traitées avec des médicaments antiviraux8.

Compte tenu de l’utilisation massive de médicaments antiviraux dans le monde, les conséquences imprévues des médicaments antiviraux doivent également être prises en compte. Les médicaments antiviraux sont destinés à cibler spécifiquement la réplication virale ; cependant, les antiviraux peuvent avoir des effets non ciblés, notamment l’inhibition de la croissance bactérienne9,10,11,12. L’activité antibactérienne de plusieurs médicaments antiviraux a suscité un intérêt accru au cours de la dernière décennie pour la réutilisation d’analogues nucléosidiques antiviraux, en particulier pour traiter les infections bactériennes multirésistantes13,14,15. Cependant, l’activité antibactérienne de nombreux médicaments antiviraux soulève également la question de savoir si les antiviraux peuvent contribuer à la résistance aux antimicrobiens, qui englobe la présence, le développement, la diffusion et le traitement d’infections résistantes aux antimicrobiens. À l’échelle mondiale, la résistance aux antimicrobiens constitue l’une des dix principales menaces pour la santé humaine16. Aux États-Unis seulement, on compte chaque année plus de 2,8 millions d’infections résistantes aux antibiotiques et plus de 35 000 décès dus à la résistance aux antibiotiques17. La plupart des discussions sur le contrôle de la résistance aux antimicrobiens portent sur l’utilisation judicieuse des antibiotiques sur ordonnance et sur l’hygiène18,19. Cependant, la compréhension de l’ensemble des facteurs contribuant à la résistance aux antimicrobiens reste incomplète. Les produits pharmaceutiques non antibiotiques tels que les antiviraux peuvent également contribuer au développement de la résistance aux antimicrobiens à l’échelle mondiale, mais des recherches sont nécessaires pour bien comprendre comment les médicaments dotés de propriétés antibactériennes peuvent entraîner des mutations chez les bactéries et provoquer une résistance croisée aux antibiotiques.

10%) reduction in growth of the antiviral-treated bacteria compared to untreated controls (Supplementary Data 3, Supplementary Fig. 2). Differences were determined significant if the p-value of the t-test met the threshold (p < 0.005). All significant differences were further differentiated according to their degree of significance (from most to least significant: p < 0.00005, p < 0.0005, p < 0.005) for comparative purposes. Results that were not significant were interpreted as no significant difference in growth between the drug-treated condition and the untreated condition./p>

5) of antiviral-resistant isolates from each antiviral exposure will help answer whether antiviral-resistance mutations are consistent or stochastic. Given the diversity of gram-positive and gram-negative bacteria, using additional strains of E. coli and expanding this work beyond E. coli and B. cereus will help elucidate the broader implications for the effects of antibacterial antivirals on bacterial communities such as those found in environmental waters, wastewater treatment plants, and the human gut. Mechanisms of resistance to antiviral drugs are likely to vary across species and even strains of bacteria, and the patterns of cross-resistance that arise may therefore also be heterogeneous. The effects of mixtures of drugs—similar to those relevant in the human body or the highly heterogeneous context of wastewater—on bacteria also warrants further investigation. As the use and manufacture of antivirals continues to expand worldwide, it will be essential to realize the full potential contribution of antivirals to antimicrobial resistance both in the human body and in the environment. The risk of developing antimicrobial resistance due to the presence of antivirals may also be highest where the burden of viral disease—and concurrent use of antiviral drugs– is also highest. Lack of wastewater infrastructure is likely to compound the risk as untreated wastewater is discharged into the environment, and with it, high concentrations of antiviral drugs and bacteria./p>98% purity. Based on solubility, stock solutions of 1, 2 or 10 mg/mL were made in MilliQ water or DMSO and stored in amber vials in 4 °C. E. coli (B strain, product number 12-4300) was purchased from Carolina. B. cereus was purchased from Ward’s Science (WARD470176-602). Multidrug-resistant E. coli (product number BAA-2471) was purchased from ATCC./p>

0.005 considered not significant, p < 0.005, p < 0.0005, or p < 0.00005)./p>